这是一个吸引了数十年科学家的引人入胜的想法：与其使用化学物质和放射线毒死肿瘤，还不如使用一种生物制剂（ 一种疫苗 ）来召集人体强大的免疫防御剂来杀死癌细胞并缩小肿瘤。

然而，即使其他形式的免疫疗法已显示出对某些癌症的希望，制造有效且安全的癌症治疗疫苗的努力仍在努力。

治疗疫苗不同于预防性疫苗，例如人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，该疫苗可预防某些HPV株引起的癌症。相比之下，治疗或治疗性癌症疫苗旨在刺激患者的免疫系统攻击癌细胞。只有一种这样的疫苗-Provenge用于晚期前列腺癌 -被批准广泛使用。尽管研究人员采取了最佳方案，但在很多时候，疫苗仍未能在很大程度上打击癌症。

但是很快，一系列分子发现，以及越来越强大的DNA测序方法和预测性计算机算法，已经带来了基于“新抗原”的有前途的新疫苗概念–以及最近才进入临床。

新抗原方法

新抗原疫苗是高度个性化的疗法。抗原是人体遇到的能引起免疫反应的任何物质。 “新”抗原是随着癌细胞分裂和生长而随机发生的突变而新产生的分子。新抗原对于每个患者及其癌症而言都是独特的，而且至关重要的是，免疫系统可以将其识别为异物。来自患者肿瘤的新抗原被用于制造定制疫苗，从而刺激免疫系统对携带所选新抗原的癌细胞产生反应。

Dana-Farber医师科学家Catherine Wu医学博士说：“这是新的方向–新抗原正在使疫苗领域焕发活力。”他在白血病中发现了独特的突变新抗原，并且是新抗原疫苗开发的领导者。

长期以来，科学家一直在尝试制造一种包含独特抗原的癌症疫苗-癌细胞的某些分子或部分可刺激针对肿瘤的免疫反应，同时使人体的正常器官和组织毫发无损。问题是，尽管免疫系统可以识别癌细胞上的抗原，但这些抗原往往与正常细胞上的抗原相似。结果，免疫系统无法以足够的能力应对肿瘤的生长。癌细胞也擅长隐藏其识别抗原。

Dana-Farber免疫肿瘤学中心临床主任Patrick Ott博士解释说：“为癌症疫苗找到良好的抗原是困难的，因为大多数都是'自身抗原'-它们会诱导免疫系统产生耐受性。” 。耐受性是指缺乏针对被认为无害的抗原的免疫反应。

新抗原不仅对癌症而且对每个患者都是独特的；它们是免疫系统从未遇到过的抗原。结果，对于带有新抗原的细胞，人体的防御应该具有零容忍度。

科学家说，这种注射在皮肤下的疫苗似乎在某些患者中引发了强大的免疫活性。

Wu和Ott与麻省理工学院和哈佛大学的合作者合作，开发了一种个性化的基于新抗原的疫苗NeoVax 。 NeoVax在Dana-Farber的早期试验中用于晚期黑色素瘤，胶质母细胞瘤脑瘤和肾癌患者。科学家说，这种注射在皮下的疫苗似乎可以在某些患者中引发强烈的免疫活性，并且没有安全问题。

“新抗原疫苗令人兴奋的是，对这些肽的T细胞反应往往具有高度的肿瘤特异性，” Dana-Farber 癌症免疫学和病毒学系主任 Kai Wucherpfennig医学博士说。 “我认为这将很重要。”

新抗原疫苗已经在人体中进行了早期测试，尚未显示对患者有益。然而，它们已被证明可以控制动物的癌症。也有间接证据表明新抗原在人类中的作用。一些研究发现，如果检查点抑制剂的肿瘤中含有更多的新抗原，则治疗效果会更好。这表明由于癌细胞表面上的新抗原，患者的免疫系统对肿瘤的反应更加强烈，科学家认为这表明新抗原疫苗将如何引起更有效的免疫反应。

即使在这个早期阶段，Wu和她的同事们仍然相信他们正在采取一些变革性的措施。

在她于2013年发表在《 癌症免疫学研究》上的论文中，她和她的合著者写道：“我们正在进入癌症免疫疗法的新时代，其中载有患者特异性新抗原的精密疫苗有望产生强大而精确的靶向抗肿瘤免疫响应。”

新抗原疫苗可能取得的任何成功，部分归因于快速发展的DNA测序技术和计算生物信息学。

多年以来已知新突变会随着癌症而发生细胞进化–不一定引起肿瘤或驱动其行为的突变，仅在癌细胞而不是健康细胞中发生。仅在过去的几年中，借助强大的全外显子组测序技术，才有可能快速搜索患者正常基因组和肿瘤基因组的蛋白质编码部分，以鉴定所有已发生的突变。

为了制造新抗原疫苗，科学家首先对患者的肿瘤外显子组DNA进行测序，并将其与患者正常组织的DNA进行比较，以揭示肿瘤中的新抗原。接下来，他们使用计算机算法来预测哪些新抗原最有可能与患者免疫系统中的抗原呈递细胞结合，这是激发强烈免疫反应所必需的。然后，这些新抗原的DNA编码被用于制造肽（蛋白质碎片）以及与一种称为佐剂的免疫刺激物质一起进入疫苗。

Wu说，理想情况下，一种疫苗应包含通过对肿瘤DNA进行测序而发现的所有新抗原，但出于实际原因，NeoVax疫苗使用的疫苗数量较少，例如，在黑色素瘤疫苗中使用的新抗原约为16至20种。

测试策略

在正在进行的临床试验中，新抗原方法显示出令人鼓舞的活性和安全性。

在一项Dana-Farber研究中，NeoVax疫苗正在给六名通过手术切除肿瘤的黑色素瘤患者使用。这项研究正在研究疫苗的安全性，以及疫苗是否正在触发T细胞（称为CD4和CD8）之间的免疫反应。吴说：“根据我们的计算机预测，我们针对肿瘤上的抗原生产了疫苗，所有四名III期疾病患者均处于缓解状态。”

Wu说，两名复发的IV期疾病患者已经接受了pembrolizumab（一种免疫检查点阻断药物）治疗，并已完全缓解。另外，用疫苗和派姆单抗联合治疗的患者具有持续且扩大的新抗原特异性反应。她说：“这非常令人兴奋，因为从一开始，我们的概念就不是仅使用疫苗，而是希望使用可用的工具并将它们组合在一起。”他们的愿景是使用疫苗来“引导”免疫反应，将精力集中在新抗原上，并结合诸如针对PD-1和PD-L1的检查点抑制剂药物，释放免疫上的“刹车”。攻击癌症的反应。

科学家说，检查站封锁药物可以使疫苗更有效，反之亦然。

在Dana-Farber 神经肿瘤学中心临床主任David Reardon博士领导的一项临床试验中，有9名胶质母细胞瘤脑肿瘤患者在手术后接受了NeoVax疫苗。 Reardon说：“虽然尚不足以评估对生存结果的影响，但我们已经能够在某些患者中证明对新抗原具有强大的T细胞免疫反应，而没有安全性问题。

NeoVax与一种检查点阻断药物联合用于新诊断的胶质母细胞瘤患者的第二项试验已获批准，并将于今年开始。

本文最初发表在Dana-Farber于2017年出版的《进展之路》中。学习更多关于   免疫疗法的发展   在达纳·法伯（Dana-Farber）上阅读更多关于癌症的文章   的治疗和研究   进展路径移动应用程序 。