作为儿科牙医，杰伊·施瓦布（Jay Schwab）有着明确的敌人：儿童和青少年的牙齿疾病，以及他们在牙齿环境中所面临的忧虑。空腔既不能从钻头上藏起来，也不能欺骗他的X射线机，而且斑块很容易被刮掉。几代患者微笑着并保持了良好的牙齿健康。

然而，作为患者，施瓦布面临着一个更加狡猾的对手：癌症。他已经失去了三个年轻的兄弟姐妹患上这种疾病，并且在76岁的时候就知道自己很幸运能够在1960年代因黑素瘤而存活下来。经过一整天的工作，他会拿出旧的病理报告，想起家里的妻子和孩子，并提醒自己情况可能会更糟。

施瓦布在2016年接受了第二次或更严重的黑色素瘤诊断时，情况似乎如此。但是自从他第一次患癌症以来的几十年中，情况发生了很大变化，而且他正在达纳-法伯（Dana-Farber）接受非常乐观的治疗–至少在部分是免疫疗法方面的最新突破。施瓦布是受益于该领域显着进步的越来越多的患者之一，该领域的重点是利用免疫系统的力量对抗癌症。

这场革命利用了我们免疫系统的自然功能-识别并攻击外来细胞。但是癌细胞经常通过这种监视找到自己的方式。一种方法是使用称为免疫“ 检查点 ”的天然蛋白质，这些蛋白质可以起到阻止免疫系统攻击的作用。

现在，在很大程度上由达纳-法伯（Dana-Farber）研究人员领导的科学家们已经了解了癌细胞如何发挥其欺骗作用。他们与世界各地的同事合作，正在开发检查点抑制剂，这些药物可以阻止刹车并让免疫系统发挥作用。曾经被证明对化学疗法和其他疗法具有顽强抵抗力的一些肿瘤正在迅速而迅速地受到挫败，这一突破为某些患者提供了击败甚至最富挑战性的癌症（如黑素瘤和肺癌）的最佳机会。

“什么是令人兴奋的我，免疫药品和检查点抑制剂不仅是他们的潜在功效，这是非常令人印象深刻，但他们通过动员患者自身的免疫系统是我们从其他治疗方法完全不同的机制工作的事实，说：” 巴雷特罗纳斯 （Droll- MD）博士 ，达纳-法伯（Dana-Farber）首席科学官。 “这告诉我们，这是我们可以利用的一条奇妙的新途径-基本上是一种全新的治疗癌症的方法。”

Checkpoint抑制剂已被批准用于六种癌症，目前正在数百种临床试验中对30多种癌症进行评估-Dana-Farber进行的80多种试验中。但是挑战仍然存在：只有20％到25％的患者可以从检查点抑制剂中获益，有些患者会遇到严重的副作用。研究人员正在努力开发新策略，包括将检查点抑制剂与其他免疫药物，疫苗，放射疗法和传统化学疗法药物结合使用，以找到针对每个患者癌症的最佳方法。

捉狼

检查点抑制剂的出现代表了人们长期以来的希望。一个多世纪以来，研究人员一直试图利用人体自身的细胞对抗能力来杀死癌症。他们知道免疫系统可以在破坏健康组织之前阻止其感染和恶性肿瘤的发生，但是他们不知道该过程的所有复杂性，也不知道为什么癌症经常可以抵抗它。

在1990年代，科学家了解了有关T细胞，异物看门狗和攻击狗对免疫系统的作用的更多信息。正是T细胞争先恐后地关闭了入侵细胞。最初，研究人员无法弄清楚癌细胞如何避免T细胞的攻击。然后，在2000年，达纳·法伯（Dana-Farber）的科学家戈登·弗里曼（Gordon Freeman）博士及其同事发现了蛋白质PD-L1 ，他们得到了答案。 Freeman的团队发现，PD-L1可以像外套一样覆盖健康细胞的表面，正是这种外套将进入的T细胞上的分子结合在一起，称为T细胞共受体（PD-1）。辅助受体既可以作为刹车，又可以作为通行证，告诉T细胞不需要免疫反应，从而使健康细胞在体内自由统治。

面临的挑战是，某些癌细胞也被PD-L1包裹，使其本质上是披着羊皮的狼。通过欺骗T细胞共同受体使其健康，这些恶性细胞可以像健康同行一样避免免疫反应，并使癌症进入体内。 Freeman的研究小组得出结论，阻断PD-L1（或其相关的结合分子PD-L2）可以“刹车”，并使免疫系统杀死癌细胞。

制药公司着手开发药物制剂来阻断PD-1，PD-L1或PD-L2，并为免疫应答提供所需的帮助。随着这些最早的免疫检查点抑制剂的问世，Dana-Farber医师科学家开始将其施用于标准化疗或其他治疗均无效的多种癌症类型的患者。

在一项PD-1阻滞剂nivolumab的试验中，对化学疗法或干细胞移植无反应的霍奇金淋巴瘤患者中有87％经历了全部或部分缓解-大多数患者在18个月后仍表现良好。霍奇金淋巴瘤具有增强PD-1信号传导的遗传基础，这可能是对PD-1阻断反应率很高的可能原因。

Dana-Farber的研究负责人Margaret Shipp医学博士和Phillippe Armand医学博士博士学位在《新英格兰医学杂志》上发表了他们的发现。2015年，美国食品和药物管理局（FDA）授予nivolumab 突破性药物称号 ，用于霍奇金淋巴瘤患者。到2017年初，nivolumab已获得FDA批准，可用于患有霍奇金淋巴瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌，膀胱癌，肾癌和头颈部鳞状细胞癌的患者。

希普说：“霍奇金淋巴瘤的发现是对精确医学主题的一种变化。” “我们不是在肿瘤中发现基因改变并直接用精密药物攻击肿瘤，而是针对肿瘤细胞中的改变，以保护它们免受免疫细胞的攻击。”

依匹莫单抗是针对另一种检查点蛋白CTLA-4的药物，已显示出对杰伊·施瓦布（Jay Schwab）等晚期黑素瘤患者的希望。 Dana-Farber 医师Stephen Hodi医师进行了一项ipilimumab的3期临床试验，该试验对黑色素瘤对其他治疗无反应的患者进行了试验。与PD-1研究一样，结果也是惊人的。

平均而言，接受CTLA-4阻断剂ipilimumab治疗的患者比未接受治疗的患者明显更长寿，这标志着转移性黑色素瘤的生存率首次经历了治疗。一些患者甚至似乎已经治愈，并且到2011年ipilimumab已获得FDA批准作为转移性黑色素瘤疗法。此后，已有超过2,000名转移性黑素瘤患者在达纳-法伯（Dana-Farber）和其他地方接受了治疗，约有20％的患者从中受益。在这些人中，大多数人还活着。

“我们看到了惊人的生存率，”施瓦布（Dana-Farber）的首席肿瘤学家伊丽莎白·布赫宾德 （ Elizabeth Buchbinder）说。 “不幸的是，在使用检查点抑制剂之前，黑色素瘤是一种非常具有侵略性的癌症，对任何治疗都没有很好的反应。现在，许多患者离他们的检查点抑制剂治疗还差很多，而且做得很好。他们中的许多人的疾病正在缩小。”

全部放在一起

现在的挑战是在这一进展的基础上。随着研究人员继续学习更多关于哪种免疫学方法最有效以及在哪种癌症中的知识，他们正在用联合疗法治疗患者，其中结合检查点抑制剂和其他疗法，例如化学疗法，疫苗或放射疗法。

Dana-Farber首席临床研究官医学博士Bruce Johnson说：“像Stephen Hodi这样的Dana-Farber科学家正在研究的调查领域是为什么某些人对检查站封锁反应不佳。” “有些人可能需要一种刺激其T细胞的方法，而另一些人则需要抑制其免疫反应的炎症性细胞因子。我们需要弄清对这些肿瘤的了解，才能知道哪些药物可能与检查点抑制剂协同作用。”

约翰逊解释说，有时候癌细胞可能有两个不同的检查点，使免疫系统受到攻击。在这些情况下，两种检查点抑制剂可能是有效的治疗选择。实际上，其他研究（几乎是它们自己的新领域）形成了，涉及去除，修饰和重新插入患者的T细胞，以使其能够更好地检测和破坏癌细胞。通过检查点抑制剂成功靶向的癌症种类以及接受治疗的患者人数在不断增加。 Elaine Shusterman就是一个例子。舒斯特曼（Johnson's Shusterman）的一名患者于2016年6月被诊断出患有非小细胞肺癌 。除了接受FDA 2015年批准的PD-1抑制剂nivolumab的治疗外，她还接受了CTLA-4抑制剂来刺激她的T细胞

66岁的舒斯特曼说：“我知道我的肺癌不能完全治愈，但是由于这种治疗，我们希望将其变成一种慢性疾病。”舒斯特曼（Shusterman）在2016年8月开始免疫疗法试验后，花了10月份远足大峡谷的底部。 “我的肺部几乎所有斑点都有明显的萎缩，而且脖子上的一块肿块似乎完全消失了。我感觉好极了。”

约翰逊称免疫疗法和检查点抑制剂“是十多年来发生在肺癌中的最大事件”，但他知道谜团仍然存在。例如，尚不清楚为什么许多患者对治疗无反应。 副作用也有所不同。 Shusterman不会掉头发或不会恶心，但是T细胞进行的强大免疫反应有时会影响健康的组织和器官。这可能会引起问题，从皮疹到更严重的问题，例如肺炎（肺炎），结肠炎，肝炎和胰腺炎。

由霍迪（Hodi）领导的达纳·法伯（Dana-Farber） 免疫肿瘤学中心正在研究此类问题，并参与了将近100项使用检查点抑制剂和其他免疫疗法（包括疫苗）的临床试验。医师科学家认为，使用PD-1抑制剂作为治疗“骨干”的联合治疗方法将是提高免疫治疗的准确性和成功率的关键。

该中心临床主任帕特里克·奥特 （ Patrick Ott）表示：“ PD-1抑制剂不能在许多患者中起作用的一个重要原因是，促进对抗癌症的免疫细胞尚未到达足够数量的肿瘤。”用于免疫肿瘤学。 “解决这个问题的方法之一是添加一种癌症疫苗，这种疫苗能够增加这些细胞的数量，并有可能将它们驱动进入肿瘤。”

这种方法已经在黑色素瘤患者中显示出一些成功。加入一种被称为TVEC的药物，该药物除了具有杀死肿瘤的作用外，还具有癌症疫苗的特性，已显示可大大提高伊匹木单抗的临床活性，目前正在与PD-1抑制剂联合进行临床试验。可以抑制针对癌症的免疫反应的另一种机制是一种称为IDO的酶。将其小分子与PD-1抑制剂组合使用已显示出早期的希望（黑色素瘤和肺癌的较高应答率证明了这一点）–导致了针对不同癌症的多项临床试验。

“我们有一种新战略可以攻击所有癌症。免疫疗法的成功打开了大门，也释放了无限的创造力和发现。”戈登·弗里曼（Gordon Freeman）说。 “我们知道我们可以做得更好的方法，并将这些方法带给患者。在十年内，我们希望60％的患者将从免疫疗法中受益。”

同时，弗里曼和其他人将向施瓦布（Schwab）和舒斯特曼（Shusterman）等患者学习，他们都是这一强大的癌症研究和护理新时代的先驱。

本文最初发表在Dana-Farber于2017年出版的《进展之路》中。学习更多关于   免疫疗法的发展   在达纳·法伯（Dana-Farber）上阅读更多关于癌症的文章   的治疗和研究   进展路径移动应用程序 。