尽管肺癌治疗取得了重大进展，但由于肺癌发展的最早阶段尚不清楚，因此早期检测和预防的新方法仍然受到限制。在最近发表于《 癌症研究 》（ Cancer Research）的一项研究中 ，MD安德森（MD Anderson）研究人员发现了肺癌前体细胞中的基因突变和表达变化，从而确定了推动肿瘤进展的最早事件。

根据美国癌症协会的数据，肺癌是美国癌症死亡的主要原因，预计2017年将有22万例新病例和155,000例死亡。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，而肺腺癌（LUAD）是最常见的亚型。

由于肺癌的症状通常要等到疾病晚期才出现，因此需要改进早期发现和预防策略，以减少这种疾病的重大影响。了解将正常组织推向恶性肿瘤的遗传变化的目录（称为“癌前地图集”），可以为新的筛查或干预方法提供见识。

Paul Scheet博士解释说，非典型腺瘤样增生（AAHs）是LUAD的唯一已知前体，因此提供了难得的机会来表征恶变前的景观。 ， 流行病学副教授和该研究的通讯作者。

在目前由贝鲁特美国大学的Scheet和Humam Kadara博士领导的当前研究中，研究人员对从肺癌患者身上采集的正常组织，AAH和恶性LUAD的匹配样本进行了深层DNA和RNA测序。这项研究是少数必须进行AAH表征的研究。

研究人员分析了2011年至2015年之间在爱知癌症中心（日本名古屋）和长崎大学（日本长崎）评估的22例患者的67份正常，AAH和LUAD样本。除一名患者外，所有患者均患有I期肺癌。

在AAH样本中，有23％（5/22）的癌基因BRAF突变，已知在肺癌的发展中起作用。有趣的是，匹配的LUAD样品未显示BRAF突变，而是4/5在另一个癌基因EGFR中显示了突变。这些样本包括吸烟者和非吸烟者。

在AAH样本中，第二常见的突变致癌基因是KRAS ，其中18％（4/22）的样本携带突变，所有这些样本都是吸烟者。匹配的恶性组织在其他肿瘤驱动因子（包括TP53）中表现出突变。

值得注意的是，在分析的AAH样品中， KRAS和BRAF突变显示出互斥性。研究人员在整个样本中发现了许多其他致癌基因和抑癌基因的其他突变。

“我们的研究结果揭示了可能导致肺癌从前体发展到恶性肿瘤的不同途径，”硕士研究生，该研究的主要作者，医学硕士Smruthy Sivakumar说。 “这表明在KRAS或BRAF中可能存在具有驱动突变的AAH的不同亚组，每一个都有不同的生物学意义。”

除遗传突变外，研究人员还在子集的样品中进行RNA测序（基于样品的可用性和质量），以表征整个LUAD开发过程中的表达谱。

与正常肺组织相比，AAHs中参与免疫细胞运输和WNT /β-catenin信号传导的基因升高，而炎症反应和TGFB1通路基因被抑制。此外，研究人员发现，与具有BRAF突变的AAH相比，具有KRAS突变的AAH中存在差异表达的基因集，这突显了它们通往肿瘤发展的独特途径。

LUAD样品显示与细胞增殖增加和细胞死亡减少相关的基因表达变化，包括受EGFR ， MYC和CSF2途径调控的基因表达变化。

Scheet解释说，基于免疫应答在肿瘤发展中的已知作用，研究人员更加仔细地研究了样品中免疫功能的已知标记。

通常，这些发现表明与正常组织相比，AAH中的促肿瘤免疫途径被激活，抗肿瘤免疫应答基因被抑制。 LUAD样品显示基因表达变化提示T细胞活化降低，包括主要免疫检查点蛋白CTLA-4表达升高。

Scheet说：“正如我们的结果所表明的，在肺癌发展的早期，免疫失调显然具有作用。” “这突出表明有必要在肺癌发展为侵袭性恶性肿瘤之前尽早开展基于免疫干预策略的研究。”

尽管受到少数样本的限制，但这项研究揭示了肺癌前体中最早发生的某些变化。研究人员希望继续研究更多的样本，以更好地表征驱动肿瘤进展的机制，以期为早期疾病患者识别出更好的检测标记或个性化预防策略。