在癌细胞与人体免疫系统之间的捉迷藏竞赛中，优势并不总是在于人体的防御者。一种称为CAR T细胞疗法的新疗法可能会改变这种力量平衡。

癌细胞不是通过将自己置于无法穿透的外壳中来掩盖自己，而不会通过免疫系统来掩盖自己，而是通过隐藏在生物学视线中的生物学等同物来掩盖自己。他们的策略是通过与正常邻居尽可能地融合来使自己不显眼。他们通过在其表面展示与附近行为良好的细胞相似的蛋白质（称为抗原）来实现此目的。

这种均匀性可能误导人体的T细胞，免疫系统的巡逻人员和值班检查员。 T细胞利用称为受体的专门蛋白质钩子对人体细胞进行询问。受体与不同类型的抗原互锁：如果抗原正常，则将细胞留在原处。如果它表示癌细胞或受感染的细胞，则该细胞将被破坏。问题在于，T细胞可能不携带某些与癌症相关的抗原的受体，因此不能将细胞识别为癌性的。此类T细胞处于色盲侦探的位置，寻找已知穿着红色围巾的罪犯。

在1980年代后期，一位名叫Zelig Eshhar的以色列化学家看到了一种强有力的新型癌症治疗方法的潜力。乍一看，他的方法似乎太过虚构和费劲了。埃什哈尔想知道，如果有可能为T细胞配备某种类型的癌细胞上发现的特定抗原的受体，该怎么办？从理论上讲，新近进入的T细胞将识别癌细胞，将其与受体结合，并开始破坏它们。混合细胞被称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞。 （“嵌合体”源自“嵌合体”，一种希腊神话中的怪兽，有着狮子的头，山羊的身体和蛇的传说。像旧的嵌合体一样，T细胞上的CARs是自然界中找不到的元素的复合体。）

为了制造一种CAR，研究人员从免疫系统中收集材料。 “钩”或受体是一种驻留在诸如癌细胞等患病细胞上的抗体。其他成分包括使T细胞处于杀伤模式的蛋白质，以及使其保持在该模式的蛋白质。

Dana-Farber 成人干细胞移植计划的医师Sarah Nikiforow医学博士说：“ CAR T细胞实际上是一种“活体药物”，通过增强患者自身免疫系统细胞而产生的治疗。”该研究所Connell和O'Reilly家庭细胞操纵核心设施的助理医学主任，该设施生产CAR T细胞。当将它们注入病人体内时，它们会急剧繁殖并引发对肿瘤细胞的猛烈攻击。它们是新一代工程细胞疗法的一种形式，也许是最引人注目的形式，其中细胞被改变以产生对癌症的更有效的免疫反应。”

最新一代CAR的临床试验始于2015年，主要针对急性淋巴细胞性白血病 （ALL）和非霍奇金淋巴瘤 （NHL）等B细胞恶性肿瘤的患者。近年来，即使在像癌症免疫疗法这样充满令人叹为观止的结果的领域中，这些试验的结果也脱颖而出–对于医生，患者和研究人员而言。

实例：CAR T细胞在B细胞ALL复发且对其他疗法无反应的患者中进行的一项1期试验。传统上，进一步的治疗将仅控制此类患者的10％至20％。在该试验中，有82％的参与者完全反应–在血液，骨髓或身体扫描中不再检测到肿瘤细胞。 CAR速度很快：产生完全响应所需的平均时间为三周。一些患者在八天内经历了这样的反应。

另一个例子：在两项涉及干细胞移植后复发的NHL患者的试验中，分别有82％和97％的参与者对CAR T细胞疗法产生了临床反应，这意味着至少减轻了肿瘤负担。在这种情况下，患者的历史反应率约为26％。

在两项试验中，分别有82％和97％的参与者对CAR T细胞疗法有临床反应。

现在知道这些缓解的持续时间还为时过早。癌细胞是臭名昭著的伪装师。他们可能会找到清除CAR识别的抗原的方法，从而使自身对免疫系统不可见。然而，迄今为止，CAR疗法显示出强烈的耐久性迹象。

从最早的关于CAR T细胞疗法成功的报道来看，Dana-Farber研究人员一直在寻求将其提供给研究所患者进行临床试验 。

Nikiforow说：“作为一个学术界，我们可以看到这些疗法的前景如何。” “很明显，几个研究中心在2015年开展的早期试验将迅速扩展到其他机构。我们希望能够为我们的患者提供这些前沿疗法。”

今天，达纳-法伯（Dana-Farber）及其临床合作伙伴，波士顿奇尔伦医院和百翰医院（Brigham and Women's Hospital）已参加了8项CAR T细胞疗法试验，其中一项针对儿科患者的试验。该试验对患有某些类型的ALL，NHL，急性粒细胞性白血病或多发性骨髓瘤的患者开放，这些患者在先前的治疗后（通常是先前的几种治疗后）复发。迄今为止，已有30多名患者参加了研究。

制作更好的T细胞

CAR T细胞疗法始于收集数千个患者的T细胞。血液从病人手臂上的针头流过一根管子，进入单采血液分离机，后者将免疫系统细胞分离出来，其余的返回另一只手臂。然后将收集到的细胞发送到实验室，例如Connell和O'Reilly家庭细胞操作核心设施或商业设施，在那里对其进行扩展和工程改造以表达新的受体。该工程涉及一些灵巧的基因治疗：允许携带特定三个基因的病毒感染细胞。该病毒本质上是一种无法复制的分子传递载体，它释放出基因，然后将其缝合到细胞的基因组中。在细胞的基本操作系统中，这些基因将三部分CAR的组装引导到细胞表面。

工程化和生长足够数量的CAR T细胞的过程可能需要数周。同时，患者可能因癌症而接受化疗。当准备好CAR时，它们会以类似于输血的过程重新注入患者体内。

输液后对患者以及对自己的护理负责的最大挑战。有效的CAR T细胞通常会大量繁殖并围攻整个癌细胞。单个CAR T细胞可以杀死100,000个癌细胞。 CAR T细胞并非单独起作用，它们会引发大量释放的蛋白质，称为细胞因子，这些蛋白质会吹向免疫系统的其他元素，从而参与攻击。随之而来的猛烈攻击可以触发称为细胞因子释放综合征的炎性疾病-更为人称呼为细胞因子风暴-一系列并发症，包括危险的高烧，极度疲劳，呼吸困难和血压急剧下降。在患有广泛癌症的患者中，该病势往往特别严重。

Dana-Farber的Caron Jacobson医学博士说：“在注入后的一到五天内，往往会产生细胞因子释放综合征。”他领导该研究所参与了对具有抗药性的大B型肝癌患者的CAR T细胞疗法的多项临床试验。细胞淋巴瘤。 “我们有可以在大多数情况下有效治疗这些症状的药物。他们通常会在五天内消退。”

在一系列涉及淋巴瘤患者的试验中，细胞因子风暴的减弱通常是影响神经系统的第二波并发症的序幕。雅各布森说：“这些患者经常会出现记忆力减退，难以理解语言和口语。”他指出，这段时期对患者家属特别困难。迄今为止，认知问题已被证明无法接受药物治疗，但往往持续几天，尽管有时可持续数周。雅各布森说：“在输液时，患者通常要住院至少7天，并且要住院直到症状减轻为止，这通常需要大约两周时间。”

单个CAR T细胞可以杀死100,000个癌细胞。

由于存在并发症的可能性，这些并发症的严重性和广度以及它们并非总是可预测的，并且可能在出院后出现，因此，对接受CAR T细胞疗法的患者的护理带来了巨大的后勤，沟通和协调挑战为照顾者。在达纳法伯，临床医生已经建立了广泛的基础设施，以确保安全地进行治疗。

Nikiforow指出：“ CAR T细胞和其他工程改造的细胞疗法是我们对癌症具有最高的潜在利益/最高的潜在风险的治疗方法。” “我们召集了来自各个领域的临床医生和工作人员-医师，护士，药房部门，信息技术及其他部门-创建了一个高效的系统，并在出现并发症时提供快速响应。它涉及对医生进行细胞疗法和细胞收集过程的教育，在护理人员和CAR T试验的主要研究人员之间建立直接的交流渠道，并制定治疗特定并发症的指南和途径。我们定期与其他机构的CAR T细胞疗法试验的负责人进行磋商，以共享信息，包括任何新并发症的详细信息以及如何应对。”

通过这些安排使患者放心，患者对参加CAR T细胞疗法的临床试验并不感到畏惧，并且对科幻小说中用旨在使他们成为更好的癌症抵抗者的基因改造T细胞的过程感到震惊。部分原因是，有资格参加试验的患者几乎没有其他治疗选择，而且他们已经对CAR T细胞疗法的前景和风险进行了自我教育。

达纳·法伯（Dana-Farber）的丹尼尔·迪安格洛 （ Daniel Deangelo）医学博士说：“符合这些试验条件的患者在先前的治疗后，通常是在先前的几种治疗后，已经复发了晚期疾病。” B细胞白血病。 “他们对所读到的结果感到兴奋，尤其是在儿科患者中，他们渴望参加试验。我们很高兴能够提供原本可能没有的选择。”

尽管CAR T细胞疗法的最初临床试验涉及B细胞癌，但其他工程化T细胞试验正在迅速向患有某些实体瘤（包括肉瘤）的患者开放。面临的挑战是鉴定特定类型肿瘤细胞特有的抗原，然后构建靶向它们的CAR或其他T细胞受体。 Nikiforow说：“基本上，我们可以产生针对其的任何抗原，我们也可以针对它产生CAR T细胞。” “有很多年的考验。”

本文最初发表在Dana-Farber于2017年出版的《进展之路》中。学习更多关于   免疫疗法的发展   在达纳·法伯（Dana-Farber）上阅读更多关于癌症的文章   的治疗和研究   进展路径移动应用程序 。