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检查点抑制剂:研究人员如何扩展这种形式的免疫疗法

被称为免疫检查点抑制剂的药物-一种癌症免疫疗法-已成为任何类型的癌症疗法中最令人印象深刻的新药之一,但在所有类型的癌症中,它们的成功并不统一。

这些药物从本质上消除了癌细胞逃避免疫系统攻击的伪装,在某些癌症中取得了比其他癌症更好的结果。这种差异的原因尚不完全清楚,但研究人员有信心检查点抑制剂的潜力才刚刚被挖掘出来。

检查点抑制剂是免疫疗法的一种形式。在这里,癌细胞(白色)受到两个T细胞(红色)的攻击,这是自然免疫反应的一部分。国家癌症研究所摄。

检查点抑制剂是免疫疗法的一种形式。在这里,癌细胞(白色)受到两个T细胞(红色)的攻击,这是自然免疫反应的一部分。国家癌症研究所摄。

检查点蛋白以识别标志的形式存在于人体细胞表面,告知免疫系统细胞是正常的,不会受到伤害。癌细胞通常会自己使用这些蛋白质,从而诱骗免疫系统将其视为正常细胞,并使其不受干扰。检查点抑制剂药物可阻断这些蛋白质或免疫系统T细胞上的相应蛋白质,从而使T细胞对癌症的攻击得以继续进行。

检查点抑制剂获得首次成功的癌症类型是黑色素瘤 。在Dana-Farber博士的F.Stephen Hodi博士领导的临床试验中, ipilimumab阻断了一种称为CTLA-4的检查点蛋白,成为首个可延长转移性黑色素瘤患者生存期的药物。 ipilimumab在2011年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准,其疾病控制率几乎达到30%(其中包括对治疗有反应的患者以及肿瘤处于受控状态且无进一步增长的患者)。

Hodi和他的同事最近进行的一项试验显示,与尼伏鲁单抗结合使用时,这种药物的效果更好,可在一半以上的患者中产生反应。尼伏鲁单抗是一种针对T细胞上PD-1蛋白的检查点抑制剂。

易受PD-L1或PD-1抑制剂影响的其他实体瘤包括非小细胞肺癌 (NSCLC), 头颈癌肾癌膀胱癌和一些胃肠道癌,包括胃癌和肝细胞癌。在非小细胞肺癌中,40%的患者仅对检查点抑制剂疗法有反应,这意味着他们的肿瘤缩小或停止了生长,而将药物与化学疗法联合使用时,有50%以上的患者对此有反应。因此,FDA已批准将检查点抑制剂/化学疗法组合用于NSCLC患者的一线治疗,以及不能从初始治疗中受益的患者的二线治疗。

在由HPV病毒引起的头颈癌中,在临床试验中,免疫检查点抑制剂已在约20%的患者中产生了有益的反应,其中约80%的反应持续了六个月或更长的时间–使用检查点抑制剂时常会出现这种反应。

某些类型的泌尿生殖系统癌症,包括肾细胞癌和膀胱癌,也被证明是脆弱的。当前,有五种免疫检查点抑制剂被批准用于膀胱癌,这种疾病几乎没有好的治疗方法。检查点抑制剂(如ipilimumab和nivolumab)的组合也开始在肾细胞癌中显示出希望,超过40%的患者对药物有反应。

检查点抑制剂也在一些胃肠道癌症中证明了其价值。在临床试验中产生良好效果后,该药物最近被批准用于胃癌或肝细胞癌患者。

“最近最令人激动的进展之一是FDA批准了具有微卫星不稳定性特征的肿瘤检查点抑制剂,” Dana-Farber 免疫肿瘤学胃肠道肿瘤 中心的免疫治疗师和胃肠道癌症专家Osama Rahma博士说。 治疗中心 。这些肿瘤,也被称为'MSI高肿瘤',缺乏一种酶来修复DNA损伤,这种酶导致许多异常蛋白出现在肿瘤表面。这些异常使肿瘤对免疫系统更加可见,因此更容易受到免疫检查点抑制剂的影响。这一假设在临床试验中得到了证实,其中40%至60%的MSI高肿瘤对药物产生了反应。”

在血液学或与血液相关的癌症领域 ,PD-1阻断剂nivolumab在70%至80%的经典霍奇金淋巴瘤 (cHL)患者中产生了应答-在任何类型的癌症中,检查点抑制剂所达到的最高比率。 Dana-Farber的Margaret Shipp博士和Philippe Armand博士领导的临床试验首次证明了该药抗HL的有效性。

仍然很难预测哪些非小细胞肺癌患者最有可能从检查点抑制剂中获益:人们普遍认为,肿瘤细胞携带大量PD-L1的患者对药物产生反应的最佳机会,但这些药物有时在肿瘤PD-L1少的患者。

最终,“对检查点抑制有反应的癌症类型列表越来越长,” Rahma说。

研究人员和医生之间普遍达成共识,将抑制剂的功效扩展到其他类型的癌症的关键是将抑制剂与其他疗法(其他类型的免疫疗法,放射疗法,化学疗法或抗血管生成药物(拒绝肿瘤进入血液系统中的营养物质)。这些策略可以帮助免疫系统细胞穿透癌细胞周围的壁,从而将所谓的“免疫沙漠”肿瘤转变为免疫细胞丰富的肿瘤。 “这仅仅是癌症免疫学时代的开始,” Rahma说道。 “它只会从这里扩展。”

从Dana-Farber癌症研究所了解有关癌症治疗的更多信息。

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