如果说人类免疫系统是一辆强大的赛车，那么您可以说，过去几年中，科学家已经在如何使其加速以及导致其减速或停止的原因方面取得了空前的控制。这种知识催生了新的免疫疗法药物，这些药物为某些晚期癌症患者带来了巨大的收益。

Dana-Farber总裁兼首席执行官，著名的免疫学家Laurie H. Glimcher医学博士断言：“ 关卡阻滞剂是变革性的”，指的是使癌细胞失去抵抗力的药物，这种药物可以阻止癌细胞抵抗免疫系统T细胞对它们的攻击。

Glimcher说：“您可以接受患有IV期转移性癌症并制止癌症的人的想法，并将其更像是一种慢性疾病……这很了不​​起。”

她补充说：“但是，这只是冰山一角。”除了近期免疫疗法取得的令人印象深刻但有限的成功之外，还有可能将该策略应用于更多的患者和更多的癌症。

冰山一角还代表了当前有关强大免疫系统复杂而复杂的控制方法的知识。塑造和引导针对癌症的免疫攻击所需的许多东西仍有待发现。

“有太多我们不了解的东西，”格里姆彻说。 “我们的任务是找出至少两个问题的答案。首先，为什么只有一些对免疫治疗有反应的肿瘤患者（例如黑素瘤 ， 肺 ， 膀胱和肾脏）对免疫治疗无反应？为什么只有20％或30％或40％？他们为什么都没有回应？

“第二，为什么除了Lynch综合征患者以外，某些癌症根本没有反应，例如胰腺癌 ， 前列腺癌 ， 卵巢癌和乳腺癌 ， 胶质母细胞瘤和结肠癌 ？”

尽管存在这些尚未解决的问题，但免疫疗法的科学远比十年前先进。自从该想法首次出现以来的近100年中，利用免疫防御作为癌症治疗的努力遇到了许多失败和有限的成功-尽管主要是为了抵抗传染性病毒和细菌而进化的免疫系统能够消除机体。已经癌变的细胞。许多策略的重点在于刺激疫苗的免疫反应或从患者体内去除T细胞，在实验室中对其进行“教育”，然后将其送回体内以寻找并消灭癌细胞。但是除了少数情况，这些措施并未引发有效的免疫反应。

格里姆彻（Glimcher）称之为“啊哈！”的见解开始了癌症免疫治疗领域的启动。

人们意识到，激活免疫系统的最佳方法不是踩油门踏板，而是踩下刹车。科学家们了解到，癌细胞通过激活分子“检查点”来逃避免疫力，这些“检查点”既隐藏了癌细胞的身份又关闭了免疫反应。这些自然检查站对健康至关重要-如果没有这些检查站，人们将更容易受到对正常组织的误导性攻击，例如狼疮等自身免疫性疾病。 Dana-Farber的Gordon Freeman博士确定了其中一个检查点在癌细胞PDL-1上的作用，他在2000年发现它与T细胞上的另一种分子PD-1结合，从而阻止了免疫攻击T细胞。另一个检查点CTLA-4也关闭了免疫反应。

格利姆彻说：“ T细胞可能会精疲力尽，进入肿瘤被免疫系统掩盖的状态，或者肿瘤会在肿瘤周围分泌产生高度免疫抑制性微环境的物质，就像城堡周围的护城河一样。”

“护城河”是一种防止杀伤性T细胞侵入肿瘤的微环境屏障，它由多种抑制细胞组成，包括巨噬细胞，树突状细胞，内皮细胞等。 Glimcher自己的研究已经确定了被肿瘤细胞劫持的肿瘤微环境中的关键分子信号通路，可以起到保护作用。她和其他人正在探索“重编程”环境以增强针对肿瘤的免疫反应的策略。

允许癌症逃避免疫攻击的检查点的发现迅速导致“检查点封锁”抗体药物的开发，这种药物释放了T细胞攻击和杀死癌细胞的能力。达纳·法伯（Dana-Farber）的免疫肿瘤学中心主任史蒂芬·霍迪（F.Stephen Hodi）领导的一项开创性临床试验表明，阻断CTLA-4的ipilimumab（Yervoy）可以减慢许多患者的晚期黑色素瘤并延长他们的生存时间。生存。已经批准了其他几种阻断PD-1 / PD-L1相互作用的抗体药物，包括派姆单抗（Keytruda），尼武单抗（Opdivo）和阿佐单抗（Tecentriq）。这些药物在治疗非小细胞肺癌，肾癌，膀胱癌，头颈癌和霍奇金淋巴瘤中占有一席之地，并且正在其他形式的癌症中进行测试。

尽管许多其他检查点阻断剂正在公司研发或临床试验中，但研究人员正在以其他方式利用免疫系统的力量。

由于一些早期的巨大成功，一种已经引起广泛关注的方法是CAR T细胞 。患者的T细胞在实验室中被移除并进行了基因改造，以在其表面产生识别肿瘤细胞上特定蛋白质的特殊受体。然后将数十亿个CAR T细胞注入患者体内，以寻找并消灭癌症。在一些患有晚期血液癌的患者中，这种策略取得了显著成功，但它也可能产生严重的副作用，需要密切控制。

癌症疫苗继续吸引着免疫学家。格利姆彻说，即使有针对人类乳头瘤病毒（HPV）的有效疫苗，这种病毒会引起宫颈癌以及一些头颈部和肛门癌，但只有少数有风险的人已经接种了疫苗。她说：“这确实是一种犯罪。” “没有妇女应该死于宫颈癌。”她说，她相信有效的非病毒性癌症疫苗是可行的，但该领域仍处于起步阶段。这种疫苗会激发免疫系统对癌细胞表面展示的蛋白质起反应。

“最终，”格里姆彻说，“我认为答案将是联合疗法，就像针对艾滋病毒/艾滋病一样。将HIV从致命疾病转变为慢性疾病的关键是要意识到您必须同时使用多种药物进行攻击。它将试图弄清楚哪种药物对哪些患者有效，针对肿瘤和免疫系统的精确免疫肿瘤学。”

免疫肿瘤学的潜力才刚刚开始被认识到。发现更多的冰山将使人们更加详细地了解如何控制免疫反应以及为临床利益操纵免疫反应的工具或治疗方法。

Glimcher反映：“我想不到一个比Dana-Farber更好的装备的地方。” “我们有出色的研究人员与临床医生紧密合作。我们实际上可以在这里生产药物-我们可以在实验室中进行基础发现，在动物中进行原理验证证明，确定工具化合物，然后我们的化学家可以将其转变为可以进入人类的药物。很少有机构具备这种能力。”

本文最初发表在Dana-Farber于2017年出版的《进展之路》中。在Dana-Farber上了解有关免疫疗法进展的更多信息，并在Paths of Progress移动应用程序中阅读有关癌症治疗和研究的更多文章。