该帖子最初出现在美国癌症研究协会（AACR）的博客《 癌症研究催化剂》上 。

Srivani Ravoori博士

近年来，免疫疗法 ，特别是一类称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法，已经改变了几种癌症的治疗方法。迄今为止，美国食品和药物管理局已经批准了免疫检查点抑制剂来治疗多种癌症，包括黑素瘤 ， 霍奇金淋巴瘤以及肺癌 ， 肾癌 ， 膀胱癌 和头颈 癌 。

通过阻断某些蛋白质，免疫检查点抑制剂释放T细胞上的“刹车”，从而它们可以攻击癌细胞。免疫检查点抑制剂ipilimumab（Yervoy）释放了检查点蛋白质CTLA-4的刹车，而诸如pembrolizumab（Keytruda）和nivolumab（Opdivo）等治疗剂则消除了检查点蛋白质PD-1的刹车。

尽管免疫检查点抑制剂已在某些患有多种癌症的患者中提供了显着的，持久的反应，但只有约四分之一的这些癌症类型的患者对这些药物有反应。因此，试图增加对这些疗法有反应的患者比例的下一步是了解谁对此作出反应以及为什么做出反应。已经进行了努力以确定有效的反应生物标记，但是验证它们一直是一个挑战。

例如，研究人员正在研究蛋白质PD-L1是否可以作为对针对PD-1 / PD-L1途径的药物如pembrolizumab和nivolumab的反应的生物标志物。 PD-L1通常存在于肿瘤微环境中的肿瘤细胞或某些免疫细胞上，并与T细胞上的PD-1结合（或施加制动）并阻止其功能。但是由于PD-L1的动态特性（意味着该蛋白的水平在疾病过程中可能会发生变化），加上肿瘤的异质性（意味着肿瘤的不同区域可能具有不同的成分），导致由于组织取样存在错误，将这种蛋白质固定为有效生物标志物的努力还不是很成功。

血清生物标志物可能预测并影响反应

Dana-Farber 黑色素瘤肿瘤学中心主任， 路德维希中心医学教授和研究人员F.Stephen Hodi医学博士说，解决这一问题的一种方法是鉴定可以轻松测量和监测的血清生物标志物。在波士顿的哈佛医学院 。

Hodi的团队发现，血清ANGPT2的水平可预测晚期黑素瘤患者对免疫检查点抑制剂的反应并影响其结果。他们还指出，ANGPT2可以作为免疫检查点和血管生成抑制剂联合治疗的靶标。 Hodi及其同事在AACR的《 癌症免疫学研究 》杂志上发表了一篇论文，研究了与血管生成（血管形成）有关的蛋白血管生成素2（ANGPT2）在免疫调节中的作用及其作为免疫检查点生物标志物的潜力。抑制剂。研究人员在论文中写道：“血清学标志物可能提供免疫激活的整体评估，并提供动态过程的即时快照。”

ANGPT2是血管成熟的调节剂，可促进血管生成。在先前的研究中，该蛋白与贝伐单抗（Avastin）的抗药性有关，贝伐单抗是靶向另一种血管生成因子VEGF的抗体治疗剂。

在这项研究中，由抗癌癌症研究机构-癌症免疫学梦之队转化研究补助金共同资助，研究人员研究了在三组接受治疗的晚期黑素瘤患者开始治疗之前和治疗开始三个月内收集的血清样本。抗CTLA4抗体ipilimumab，ipilimumab加贝伐单抗，以及抗PD1抗体nivolumab或pembrolizumab。患者来自三个可获得生存数据的不同临床试验。

在三项研究中，大约有17％，20％和37％的患者有完全或部分缓解，所有患者加起来的中位随访时间为33个月。

研究人员发现，在这三项研究的患者中，具有高水平预处理血清ANGPT2的患者的中位总生存期显着长于具有低水平蛋白质治疗前的患者。

ANGPT2水平的变化与生存结果相关

为了了解血清ANGPT2水平随治疗的变化是否影响临床结果，研究人员计算了治疗前后的蛋白质水平的倍数变化，发现治疗前ANGPT2水平高但倍数变化大的人存活率最差，而那些预处理蛋白水平低但倍数变化小的患者具有最佳的存活率。 ANGPT2水平高，折叠变化小的患者和ANGPT2水平低，折叠变化大的患者具有中等生存期。

动态血清ANGPT2水平与生存之间的这种相关关系巩固了该蛋白作为预后生物标志物的作用。

ANGPT2动作背后的机制

研究人员继续研究了ANGPT2影响临床结果的机制，在他们的实验室实验中，发现ANGPT2增加了PD-L1在巨噬细胞的特定子集上的表达，这些子集可促进免疫抑制，肿瘤促进和转移。

“这些体外研究表明，血管生成因子不仅在肿瘤血管形成中起作用，而且具有免疫调节作用。因此，抑制血管生成的疗法可以与免疫检查点封锁协同作用。”霍迪说。

研究人员正在进行一项1期试验，该试验在晚期黑素瘤患者中测试了tremelimumab（一种针对研究CTLA-4的免疫检查点抑制剂）和ANGPT2抗体的组合。