“如果没有破裂，就不要修复”通常可能是一个有效的哲学，但不能处理癌细胞的分子机制。在那儿，适用的座右铭可能是：“如果破裂，请保持这种状态。”

这就是称为PARP抑制剂的一类靶向药物所采取的方法，该药物可阻止癌细胞修复其DNA的某些种类的损伤。在已经修复了DNA修复系统的肿瘤细胞中，PARP抑制剂会导致DNA损伤，从而使细胞不再存活。

但是这些药物有局限性：它们仅对已经无法修复DNA的癌症有效，并且随着癌细胞寻找修复DNA损伤的替代途径，它们的有效性会随着时间的流逝而减弱。这促使科学家寻找可能破坏DNA修复的其他化合物，可能是通过干扰在此过程中起作用的细胞蛋白来实现的。这些药物有可能将抗PARP抑制剂的癌症转变为对抑制剂敏感的癌症。

在最近的一项研究中，达纳-法伯（Dana-Farber）的科学家报告了一种这样的药剂（化学上独特的药物dinaciclib）的成功。该研究是在三阴性乳腺癌的实验室样本以及携带人类患者肿瘤组织的小鼠中进行的。当调查人员处理的样品和动物用PARP抑制剂和dinaciclib，以前没有回应PARP抑制剂肿瘤停止生长，就像最初没有回应的药物，但已成为他们抵抗肿瘤。

研究高级作者说：“研究结果表明，dinaciclib和类似药物可以恢复PARP抑制剂对已经对这类抑制剂产生抗药性的肿瘤的作用，甚至可以使最初对它们无反应的肿瘤对PARP抑制剂产生脆弱性。” Dana-Farber的医学博士Geoffrey Shapiro与他的实验室的第一作者Shawn Johnson共同领导了这项研究。 “尽管这项研究是在三阴性乳腺癌中进行的，但它也可能适用于多种其他癌症。”

当研究人员测试了数十种化合物以查看是否有某种抑制剂抑制一种称为CDK12（或细胞周期蛋白依赖性激酶12）的蛋白质时，Dinaciclib的潜力就变得显而易见。该蛋白质可调节涉及DNA修复的广泛基因。大多数CDK抑制剂，无论是FDA批准还是在临床试验中，都不能抑制CDK12，但具有独特化学结构的dinaciclib却可以。

然后，研究人员将其应用于对PARP抑制剂有抗药性的BRCA突变的三阴性乳腺癌肿瘤中。在实验室组织样本和小鼠中，dinaciclib都使癌症的临时DNA修复系统陷入困境，并恢复了肿瘤对PARP抑制剂的脆弱性。这发生在从一开始就对PARP抑制剂有抗药性的肿瘤以及最初对PARP抑制剂有反应但后来变得抗药性的肿瘤中。在那名对PARP抑制剂敏感的肿瘤，另外dinaciclib的有一个特别显着的效果：肿瘤生长，其原本仅仅被PARP抑制剂阻碍现在开始持久收缩。

作者报告说，这种药物组合对小鼠几乎没有产生副作用。 Johnson指出，由于dinaciclib靶向CDK12以外的细胞周期蛋白依赖性激酶，因此可以减少该药物对人体正常细胞的负面影响。

Shapiro和他的同事目前正在PARP抑制剂的临床试验中，对患有多种实体瘤（主要是乳腺癌和卵巢癌）的患者进行治疗。根据这项新研究的结果，该试验将分为三个分支，分别在三组乳腺癌或卵巢癌患者中测试PARP抑制剂/狄那昔布联合治疗：那些肿瘤没有BRCA突变的患者；先前未使用PARP抑制剂治疗的BRCA阳性肿瘤患者；以及那些具有BRCA突变且已对PARP抑制剂产生抗药性的药物。

从达娜·法伯（Dana-Farber）的苏珊·史密斯（Susan F. Smith）妇女癌症研究中心了解有关乳腺癌治疗的更多信息。