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癌症免疫疗法有何新进展?

由戈登·弗里曼(Gordon Freeman)博士领导的研究对过去几年中出现的免疫疗法的发展至关重要。

与癌症免疫疗法领域的发展保持同步需要密切关注。可以帮助人体免疫系统抵抗癌症的已获批准的药物数量不断增加,免疫疗法已在其中证明有效的其他癌症种类也在不断增加-在某些情况下,其产生的益处要比标准化疗持久得多。

2011年,当美国食品药品监督管理局(FDA)批准了首个“检查点抑制剂”药物ipilimumab用于治疗晚期黑色素瘤时, 一波又一波的进步。到2016年中,FDA批准了四种检查点抑制剂作为六种癌症的治疗方法。这些药物单独或与多种其他药物联合使用,正在20多种癌症类型的临床试验中。

“未来是联合疗法,” Dana-Farber免疫学家Gordon Freeman博士说 。此类疗法可能会使用两种或更多种检查点封闭药物以及刺激免疫系统的药物来攻击癌症,或者与直接攻击癌细胞的药物联合使用。 “我们对检查站封锁加靶向激酶抑制剂充满热情。”

弗里曼(Freeman)会见了一名根据他的研究受益于免疫疗法药物的患者。

检查点是分子开关,当不再需要它们时,它们会作为制动器关闭免疫反应。癌细胞可以激活这些检查点,包括CTLA-4, PD-1和PD-L1等分子,以有效地关闭T细胞反应。 Freeman取得了一个划时代的发现,即许多癌细胞表面上携带的PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1蛋白相互作用,从而关闭了免疫反应。用检查点抑制剂药物阻断这一过程可以释放刹车,并释放免疫系统,以继续抵抗肿瘤。

在四种批准的检查点抑制剂中,伊匹木单抗(Yervoy)靶向CTLA-4途径,而pembrolizumab(Keytruda)nivolumab(Opdivo)禁用PD-1检查点,而atezolizumab(Tecentriq)靶向PD-L1。 Atezolizumab于2016年6月被批准用于治疗膀胱癌。除黑色素瘤和膀胱癌外,这些药物还被批准用于治疗肺癌,头颈癌,肾癌和霍奇金淋巴瘤。

研究人员正在测试多种癌症类型的检查点阻断剂以及癌症疫苗和其他免疫疗法策略。其中:卵巢癌,结肠癌,胰腺癌,乳腺癌和食道癌;血液癌症,例如白血病和淋巴瘤;肉瘤,神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤。

医学博士斯蒂芬·霍迪(F.Stephen Hodi)指导达纳·法伯(Dana-Farber)免疫肿瘤学中心

特别是在晚期黑素瘤中,免疫疗法已改变了一些患者的病情,使他们在以前的前景黯淡的情况下可以生存10年或更长时间。科学家正在调整黑色素瘤中的免疫疗法药物及其组合,以提高其成功率。例如,根据Dana-Farber 黑色素瘤治疗中心及其中心主任F. Stephen Hodi,Jr. MD的最新报告,将ipilimumab和nivolumab联合用作转移性黑色素瘤的初始治疗似乎可以延长两年生存率 用于免疫肿瘤学 。该报告是对CheckMate 069 II期临床试验数据的中期分析,该试验仍在进行中。

Dana-Farber科学家率先在抗治疗性霍奇金淋巴瘤中使用了nivolumab免疫疗法,并在一项初步研究中证明了87%的患者全部或部分缓解。 2016年,FDA在一项更大的试验中批准了这种药物的使用,该试验在约三分之二的患者中获得了缓解。

在一项针对某种形式的晚期结肠癌的小型研究中,pembrolizumab使62%的患者的肿瘤缩小,促使正在进行一项更大的试验。检查点阻滞剂使选定的非小细胞肺癌患者中多达30%的肿瘤缩小。在晚期默克尔细胞癌中,派姆单抗获得了56%的缓解率。

总体而言,该药物目前在大约20%到30%的患者中起作用-决心改善这一数字的科学家。

为副总统乔·拜登(Joe Biden)的Cancer Moonshot项目提供建议的蓝带专家组建议建立一个全国性的临床试验网络,以注册参与免疫疗法试验或对免疫疗法试验感兴趣的患者。目的是集中精力并加速找到问题的答案,例如:为什么免疫疗法在某些患者中效果很好,但在大多数患者中却不是这样?哪些测试或生物标志物可用于预测哪些患者会受益?如何扩大免疫疗法的力量,使其涵盖更多的患者和更多的癌症类型?

在使用检查点阻断剂治疗的某些癌症中,似乎在其表面上携带大量PD-L1分子的肿瘤反应最好。并非总是如此,但目前测试PD-L1的存在是确定免疫疗法最佳候选人的最佳生物标志物。

但是很明显,免疫治疗反应还涉及更多因素。研究显示,例如,含有大量活化T细胞的肿瘤(表明该机体先前已经对癌症产生了反应)可能对免疫疗法有更强的反应。并且,对免疫疗法的反应可能会有所不同,具体取决于肿瘤与其周围组织(微环境)之间的相互作用。为了使尽可能多的癌症患者的免疫疗法具有更高的精确度和可预测性,正在对这些变量和其他变量进行快速研究。